Se pasó a profesional en el Peugeot Open de España de 1999 quedando 25º con una vuelta inicial de 67 golpes.
En su segunda participación, primera del PGA Tour, quedó 3º en el Byron Nelson Classic, tras una primera vuelta de 62 que le dejó a un golpe de Tiger Woods.
En su sexta participación ganó su primer torneo, el Irish Open,con una fantástica última jornada de 64.
Fue el participante más joven en el PGA Championship y quedó segundo a un sólo golpe de Tiger Woods.
Se clasificó para la Ryder Cup siendo el participante más joven de la historia de la copa.
Ganó el Linde German Masters y finalizó en el top ten en cinco torneos en Europa y en otros tres en Estados Unidos.
Fue 3º en la Orden de Mérito y fue nombrado Rookie del Año en el Circuito Europeo.
Para finalizar su año mágico consiguió la Dunhill con M.A.Jiménez y Txema Olazábal.
El año 2000 fue más discreto,pero consiguió 7 top ten y ganó en la Batalla de Bighorn a Tiger Woods.
En 2001 volvió a resurgir y ganó dos torneos del PGA Tour,el Colonial y el Buick Classic.
También volvió a ganar en Europa,en el prestigioso Trofeo Lancome,y a finales de temporada se quedó a las puertas de su tercer triunfo americano en el Tour Championship,perdiendo en el playóff.
Acabó el año ganando el millonario torneo de Sun City.
En 2002 ganó su primer torneo como profesional en nuestro pais,en el Canarias Open de España.
A principios de año ganó el Mercedes Championship en Hawaii y se puso lider del PGA Tour.
Jugó los cuatro grandes en top ten(el único en conseguirlo),con serias opciones de ganar el Masters,el British y el US Open,pero quedándose a las puertas de su primer tirunfo.
En 2003 empezó a hacer unos cambios en su swing que le dejaron sin muchas opciones de hacer un buen año.
Aun asi quedó 4º en el Buick Classic y 10º en el British con opciones de victoria en los dos torneos.
En verano también volvió a derrotar a Tiger en la batalla de los puentes,esta vez con Mickelson de compañero,que se las vieron contra el número uno y dos del mundo(Tiger y Ernie Els).
Finalizó el año con muestras de un swing más sólido,acabando en top ten sus últimas participaciones y ganando el torneo de Sun City como ya hiciera en 2001.
El 2004 fue el año de su recuperación definitiva. A partir del cuarto puesto en el Masters de Augusta, con la mejor vuelta del torneo (66), volvió a jugar al máximo nivel, ganando el Byron Nelson y el Buick Classic. En ambos torneos demostró su gran competitividad al conseguir salir victorioso de sendos playoffs con varios jugadores. En verano falló los cortes del British y del PGA, pero de nuevo volvió a coger la sensación y firmó algunos buenos puestos antes de la Ryder Cup. En la lucha con los americanos Sergio estuvo imparable y lideró la histórica y abultada victoria europea. El final de temporada lo pasó en nuestro continente: consiguió la victoria en Mallorca y se quedó a las puertas del Volvo Masters en Valderrama. Y por último repitió subcampeonato formando pareja con Miguel Angel Jiménez en la Copa del Mundo de Sevilla. Al finalizar al año Sergio era el 7º mejor jugador según el ranking mundial.
La lista completa de sus triunfos es esta:
 

1999 Irish Open 1999 Linde German Masters 1999 Dunhill Cup 2001 Mastercard Colonial 2001 Buick Classic 2001 Trofeo Lancome 2001 Nedbank Golf Challenge 2002 Mercedes Championship 2002 Canarias Open de España 2002 Korean Kolon Cup 2003 Nedbank Golf Challenge 2004 Byron Nelson Championship 2004 Buick Classic 2004 Mallorca Classic 2005 Booz Allen Classic 2005 Omega European Masters